Ở tuổi 20, Muybridge quyết định tìm kiếm tài sản của mình. Ông từ chối lời đề nghị cho tiền của bà mình, nói rằng "Không, cảm ơn bà, cháu sẽ tạo dựng được tên tuổi cho chính mình. Nếu cháu thất bại, bà sẽ không bao giờ nghe về cháu nữa".[16] Muybridge di cư đến Hoa Kỳ, đến thành phố New York vào năm 1850.[17] Tại đây, ông có thể là đối tác trong công ty kinh doanh sách Muygridge & Bartlett cùng với một sinh viên y khoa, tồn tại khoảng một năm.[18] Anh ấy đã dành những năm đầu tiên để nhập khẩu và bán sách từ Vương quốc Anh, và làm quen với nhiếp ảnh từ rất sớm thông qua việc làm quen với nhà nhiếp ảnh gia người New York Silas T. Selleck.[19]

Muybridge đến New Orleans vào tháng 1 năm 1855,[20] và đã được đăng ký ở đó như một đại lý sách vào tháng 4.[21]

Muybridge có lẽ đã đến California vào khoảng mùa thu năm 1855,[22] khi nó vẫn chưa là một tiểu bang trong hơn 5 năm. Ông đến thăm thủ phủ mới của tiểu bang, Sacramento, với tư cách là một đại lý bán sách Shakespeare có minh họa vào tháng 4 năm 1856,[23] và ngay sau đó định cư tại 113 Phố Montgomery ở San Francisco.[24] Từ địa chỉ này, ông đã bán sách và nghệ thuật (chủ yếu là bản in), tại một thành phố vẫn là "thủ đô của Cơn sốt vàng" đang bùng nổ ở "Miền Tây hoang dã". Đã có 40 hiệu sách và hàng chục studio chụp ảnh trong thị trấn,[25] và ông thậm chí còn chia sẻ địa chỉ của mình với một thư viện ảnh, ngay bên cạnh một hiệu sách khác.[26] Anh hợp tác với W.H. Oakes làm thợ khắc và nhà xuất bản các bản in thạch bản,[27][28] và vẫn hoạt động như một đại lý sách cho Công ty In và Xuất bản Luân Đôn.[29]

Vào tháng 4 năm 1858, Muybridge chuyển cửa hàng của mình đến số 163 phố Clay, nơi người bạn của ông là Silas Selleck hiện có một phòng trưng bày ảnh.[30] Muybridge từng là thành viên của Viện Cơ học tại Thành phố San Francisco.[31] Năm 1859, ông được bầu làm một trong những giám đốc của Hiệp hội Thư viện Thương mại San Francisco.[32]

Muybridge đã bán những bức ảnh phong cảnh ban đầu của Carleton Watkins,[33] cũng như những bản sao chụp ảnh của các bức tranh. Vẫn chưa rõ liệu Muybridge có đích thân tạo ra những bản sao như vậy hay không,[34] hoặc làm quen với các kỹ thuật chụp ảnh theo bất kỳ hình thức nào trước năm 1860, mặc dù Muybridge tuyên bố vào năm 1881 rằng ông "đến California vào năm 1855, và hầu hết thời gian kể từ năm 1860 (...) đã siêng năng, và lúc đồng thời rất chăm học, đã tham gia vào lĩnh vực nhiếp ảnh".[35]

Anh trai của Edward là George Muygridge đến San Francisco vào năm 1858 nhưng chết vì bệnh lao ngay sau đó. Người em út Thomas S. Muygridge của họ đến vào năm 1859, và rõ ràng là Edward đã lên kế hoạch ngừng hoạt động kinh doanh cho cửa hàng sách của mình.[30] Vào ngày 15 tháng 5 năm 1860, Edward đã công bố một thông báo đặc biệt trên tờ Bulletin: "Ngày này tôi đã bán cho anh trai tôi, Thomas S. Muygridge, toàn bộ Kho sách, Bản khắc, v.v. của tôi.(...) Tôi sẽ rời New York, London, Berlin, Paris, Rome và Vienna, v.v. vào ngày 5 tháng 6." Mặc dù ông đã thay đổi kế hoạch của mình, nhưng cuối cùng ông đã bắt một chiếc xe ngựa xuyên quốc gia vào ngày 2 tháng 7 để bắt một con tàu ở New York.[30]